Müdigkeit und Zyklus: die biologische Einordnung

Essay von Dr. Daniela Zölly

Es war ein Nachmittag im Februar 2013, kurz vor vier, und die Bibliothek der ETH hatte diesen spezifischen Geruch, den nur alte Bibliotheken haben, eine Mischung aus Papier, Heizung und den Gedanken anderer Leute. Vor mir lag der Entwurf zu Kapitel 4 meiner Dissertation, daneben ein Kaffee, der schon eine Stunde kalt war, daneben ein Stift, den ich irgendwann hingelegt und nicht mehr aufgenommen hatte. Ich war 30 Jahre alt. Ich war an einem Donnerstag. Und ich bin, mitten in einem Satz über die Konformationsdynamik eines Proteins, mit der Stirn auf der Tastatur eingeschlafen. Der Student gegenüber hat kurz aufgeschaut und wieder auf sein Buch gesehen, weil man sich in der ETH-Bibliothek um halb vier niemandem anschaut, der einnickt. Es war meine dritte Variante dieses Moments in einer Woche. Ich wusste es damals nicht, aber in meinen Proben lagen die Antworten, die ich für meinen eigenen Körper noch zwei Jahre brauchen würde, um sie zu lesen.

Ich schreibe das hier langsam, weil die Geschichte langsam ist. Sie eilt nicht. Müdigkeit hat keine Dramaturgie. Sie hat keinen Wutausbruch, der die Küche umwirft, keinen hörbaren Moment, der die Leute aufmerksam macht. Sie hat diesen anderen Ton, den manche Frauen in meiner Praxis erst nach drei Terminen überhaupt aussprechen können, weil er so wenig nach Krankheit klingt und so sehr nach Charakter. Ich bin einfach müde. Ich kann einfach nicht mehr. Ich dachte, das Erwachsenensein fühlt sich so an. Diesen letzten Satz hat eine Anwältin, 38, zwei Kinder, in meiner ersten Praxis zu mir gesagt, und ich erinnere mich daran, dass ich einen Moment lang nicht geantwortet habe, weil ich denselben Satz zwei Jahre vorher innerlich gedacht und nicht ausgesprochen hatte. Ihr Ferritin lag bei 19. Ihr TSH war im oberen Drittel des Referenzbereichs. Ihr Cortisol startete morgens nicht mehr. Nichts davon war auf irgendeinem Ausdruck mit einem roten Ausrufezeichen markiert gewesen.

Im DACH-Raum berichten 42 Prozent der Frauen zwischen 20 und 55, sich “oft oder dauerhaft erschöpft” zu fühlen, bei Männern sind es 28 Prozent (Engberg et al., BMC Women’s Health 2017, und eine Reihe folgender Replikationen). Dieser Unterschied ist keine kulturelle Statistik, er ist eine biologische. Frauen verlieren jeden Monat Blut. Sie haben eine kleinere Eisenbasis. Ihr hormonelles System arbeitet in Wellen, nicht linear, und ab Mitte 30 beginnt ein langsamer, jahrelanger Übergang, den die meisten Frauen nicht zeitlich einordnen können, weil niemand ihnen je erklärt hat, dass er schon läuft. Die Summe davon ergibt ein Risikoprofil, das Männer nicht haben. Und weil die Summe diffus ist, weil sie sich als Zustand und nicht als einzelnes Symptom zeigt, wird sie in der 7-Minuten-Sprechstunde, die in Deutschland Hausarztpraxis heisst, regelmässig nicht erfasst. Die Frau, die rausgeht, ist dann müde und zusätzlich allein damit.

Was die Erschöpfung wirklich ist

Chronische Müdigkeit bei Frauen hat fast nie eine einzelne Ursache. Sie entsteht meist aus mehreren übereinanderliegenden Schichten: Eisenspeicher, Schilddrüsenfunktion, hormonelle Übergänge und ein verschobener Cortisol-Rhythmus, die sich gegenseitig verstärken, statt sich einzeln zu zeigen.

Wenn ich in meiner Züricher Praxis versuche, einer Patientin zu erklären, warum ihr Tank leer ist, beginne ich fast immer mit Ferritin. Nicht weil es immer die Antwort ist. Sondern weil es der Ort ist, an dem die meisten Geschichten in den ersten zehn Minuten eines Gesprächs anfangen, Konturen zu bekommen. Ferritin ist der Speicherwert für Eisen, und Eisen ist, neben seiner berühmten Rolle im Hämoglobin und im Sauerstoff-Transport, Kofaktor für die Synthese von Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Wenn der Speicher leer ist, leiden drei Systeme gleichzeitig. Die Zelle bekommt weniger Sauerstoff, die Mitochondrien produzieren weniger ATP, und das Gehirn stellt weniger der Botenstoffe her, die Antrieb, Motivation und Grundstimmung überhaupt erst möglich machen. Soppi hat das 2019 im Journal of Blood Medicine sauber aufgearbeitet. Die Müdigkeit kommt Jahre vor der Anämie. Sie lebt in dem Korridor zwischen Ferritin 15 und 50, den der Laborreferenzbereich offiziell als “normal” markiert und den 20 bis 30 Prozent der menstruierenden Frauen in Mitteleuropa bewohnen (Milman, European Journal of Haematology 2011), oft jahrelang, oft ohne je gefragt zu werden. In diesem Korridor sitzt die Frau, die um elf Uhr vormittags ihren zweiten Kaffee bestellt, die im Supermarkt plötzlich Lust auf Eiswürfel bekommt und sich selbst dabei komisch findet, die abends im Bett die Beine nicht ruhig halten kann und denkt, das sei wohl Alter. Es ist kein Alter. Es ist ein Stoffwechsel, der seit Monaten um Material bettelt.

Neben Ferritin sitzt, in der Reihenfolge, in der sich die Dinge in meiner Praxis zeigen, die Schilddrüse. Sie ist das Gaspedal jedes einzelnen Zellstoffwechsels, und wenn sie zurückfährt, fährt jede Zelle im Sparmodus. Hashimoto, die autoimmune Form der Unterfunktion, ist mit Abstand die häufigste Autoimmunerkrankung bei Frauen. Hollowell et al. haben im JCEM 2002 ein Häufigkeitsbild skizziert, das sich in späteren Studien immer wieder bestätigt hat: zwischen 8 und 12 Prozent der erwachsenen Frauen in Mitteleuropa tragen anti-TPO-Antikörper, viele davon subklinisch und über Jahre unerkannt. Das Diagnoseproblem sitzt im Laborblatt selbst. Der Standard ist TSH, oft allein bestimmt, mit einem Referenzbereich, der bis 4.5 reicht, obwohl die funktionelle Zielgrösse eher zwischen 0.5 und 2.5 liegt. Dazu kommt: früher Hashimoto zeigt sich zuerst in anti-TPO, nicht in TSH. Die Werte sehen auf dem Papier gut aus, und die Frau, die sie bekommt, sieht auf dem Papier gesund aus, und im Körper wacht sie morgens mit dem Gefühl auf, dass die Nacht nicht stattgefunden hat. Kalte Hände. Verstopfung, die niemand sonst sieht. Haarausfall, über den sie erst spricht, wenn sie die Hand aus dem Ausguss zieht. Ein Zyklus, der sich unmerklich verlängert hat, von dem sie denkt, das komme vom Stress.

Und hier, genau hier, beginnt die dritte Schicht: die Perimenopause, die in der DACH-Region fünf bis zehn Jahre vor der letzten Periode einsetzt, die statistisch bei 51 liegt. Das bedeutet rechnerisch, dass viele Frauen ab Mitte 30 bereits perimenopausal sind, während ihr Zyklus noch halbwegs regelmässig erscheint und ihre Gynäkologin “da müssen wir uns in zehn Jahren Gedanken machen” sagt. Baker und ihre Kollegen haben in Sleep Medicine Reviews 2018 eine saubere Synthese davon geliefert, was in diesem Fenster im Schlaf passiert, und die Antwort ist nicht beruhigend. Östrogen moduliert den Tiefschlaf, fluktuiert in dieser Phase aber in unvorhersehbaren Schüben nach oben und nach unten, ohne erkennbares Muster. Progesteron, beziehungsweise sein Metabolit Allopregnanolon, wirkt am GABA-A-Rezeptor sedierend und stabilisiert den Schlaf, vor allem in der zweiten Zyklushälfte. Mit sinkendem Progesteron fällt diese Stabilisierung weg, und was bleibt, ist das Phänomen, das in meiner Sprechstunde einen eigenen Namen hat: das Drei-Uhr-Erwachen. Frauen kommen herein, setzen sich hin, und sagen, sie schliefen zwar ein, wachten aber zwischen drei und vier auf und lägen dann bis sechs wach, in einem Zustand, den sie als “innerlich vibrierend” beschreiben. Diese Frauen sind am Tag erschöpft, obwohl ihre Uhr sieben Stunden Schlaf anzeigt. Der Tiefschlaf ist weg. Die Uhr lügt nicht, aber sie misst die falsche Sache.

Unter diesen drei grossen Schichten liegt ein Cortisol-System, das in den meisten chronisch müden Frauen, die zu mir kommen, nicht einfach “hoch” oder “niedrig” ist, sondern zeitlich verschoben. Das gesunde Profil hat einen steilen Aufwach-Peak, die sogenannte Cortisol Awakening Response, einen stetigen Abfall über den Tag, ein tiefes Nacht-Tief. Bei jahrelanger Überlastung flacht dieser Peak morgens ab, und abends ist das Cortisol paradox hoch. Das Ergebnis sind die Frauen, die morgens nicht aus dem Bett kommen, ab elf ein kleines Hoch haben, um fünfzehn Uhr der klassische Einbruch, und um halb elf abends plötzlich hellwach sind. Wired but tired. Clow und Thorn haben die CAR-Literatur schon 2004 in Biological Psychology zusammengeführt, und wir haben seitdem viele Gründe gesehen, warum sie recht hatten, aber fast keinen Grund, den einzelnen morgendlichen Serum-Cortisol-Wert, der im Labor routinemässig bestellt wird, als aussagekräftig zu halten. Aussagekräftig ist das Tagesprofil im Speichel, vier bis fünf Messpunkte, in der Schweiz Selbstzahler, zwischen 80 und 140 Franken, Ergebnis in zwei Wochen. Das sagt Dir, ob Dein System gerade morgens nicht mehr startet.

Und dann, schliesslich, ist da noch die Lutealphase, die keine eigene Pathologie ist, sondern ein Fenster, in dem alle anderen Dinge lauter werden. Die letzten sieben bis zehn Tage vor der Periode kosten biologisch mehr Energie als der Rest des Zyklus. Die Basaltemperatur steigt um 0.3 bis 0.5 Grad, der Grundumsatz zieht messbar an, die Insulinsensitivität sinkt, was zu stärkeren Blutzuckerschwankungen führt (Pulido und Salazar, Fertility and Sterility 1999), und der Körper bereitet sich auf einen bevorstehenden Blutverlust vor. Das ist der Grund, warum so viele Frauen um den zwanzigsten Zyklustag herum das Gefühl haben, sie hätten eine unsichtbare Steuer zu zahlen, die am Tag der Periode selbst oft innerhalb von achtundvierzig Stunden wieder verschwindet. Diese Rhythmik ist diagnostisch wichtig, weil sie etwas verrät: Müdigkeit, die zyklisch ab Tag 20 einsetzt und kurz nach Menstruationsbeginn verschwindet, ist Luteal-Müdigkeit. Müdigkeit, die jeden Tag gleich ist, hat eine andere Ursache, und die sitzt meistens in einer der drei Schichten darüber.

Der Termin, den Du nicht sehen wirst

Chronische Erschöpfung wird in der Grundversorgung oft übersehen, weil einzelne Werte wie ein Ferritin von 19 oder ein Cortisol, das morgens nicht mehr anspringt, für sich allein nicht alarmierend wirken und in der 7-Minuten-Sprechstunde selten zusammen betrachtet werden. Was ich in meiner Praxis, und was ich in diesen Texten, immer wieder versuche, ist nicht, die Hausarztpraxis zu ersetzen. Sie ist unersetzlich. Sie ist der Ort, an dem eine grosse Schilddrüsenerkrankung gesehen und behandelt wird, an dem eine ernste Anämie korrigiert wird, an dem jemand, der in eine Depression rutscht, aufgefangen wird. Was ich versuche, ist, die Lücke zu beschreiben, die zwischen zwei Systemen liegt. Zwischen der Grundversorgung, die zehn Minuten hat und nach offensichtlichen Defiziten sucht, und der funktionellen Medizin, die vierzig Minuten hat, aber meistens Selbstzahler ist. In dieser Lücke sitzt die Frau mit Ferritin 19, Hashimoto im frühen Stadium und einem Cortisol, das morgens nicht mehr anspringt, und niemand sieht sie, weil keines dieser drei Einzelstücke allein alarmierend ist. Der Trick ist, die drei gleichzeitig zu sehen. Dafür braucht es kein Wunder. Es braucht das richtige Panel.

Das Panel, das ich jeder Frau mitgebe, die mit Leitsymptom Erschöpfung zu mir kommt, enthält Ferritin, Hb und Transferrinsättigung für den Eisenstatus in zwei Schichten. TSH zusammen mit fT3, fT4, anti-TPO und anti-Tg für die Schilddrüse, nicht TSH allein. Vitamin D (25-OH), weil der Zusammenhang mit Stimmung und Energie inzwischen solide ist. Vitamin B12 als Holo-Transcobalamin, weil der Gesamt-B12-Wert die aktive Fraktion verschleiert. Folsäure. HbA1c und Nüchternglukose, weil Blutzuckerinstabilität die Mitochondrien stört. Und, wenn das Blutbild unauffällig bleibt und die Symptome bleiben, ein Cortisol-Tagesprofil im Speichel. In der Schweiz sind die meisten dieser Werte zusammen zwischen 120 und 250 Franken, teilweise über die Grundversicherung abrechenbar, wenn die Indikation klar gestellt wird. Die Indikation klar zu stellen bedeutet, in die Sprechstunde zu gehen und statt “ich bin müde” etwa diesen Satz zu sagen: Ich bitte um Bestimmung des Ferritins, mir ist bekannt, dass der Referenzbereich bei 15 beginnt, ich frage funktionell ab 50. Dieser Satz ist kein Angriff. Er ist ein Werkzeug. Er dreht die Fragestellung aus “hat die Patientin etwas” zu “haben wir das Richtige gemessen”.

Wenn dieses Panel am Ende Zahlen liefert, die tatsächlich tief sind, beginnt die zweite Arbeit, und sie dauert länger, als die meisten Frauen denken. Eisen zu füllen, wenn Ferritin bei 14 liegt, braucht drei bis sechs Monate konsequenter Supplementierung, und selbst dann nur, wenn die Einnahme klug erfolgt. Moretti hat 2015 im Blood gezeigt, dass eine Einnahme jeden zweiten Tag, nicht täglich, die Gesamtabsorption fast verdoppelt, weil sonst Hepcidin als körpereigener Blocker hochfährt. Bisglycinat ist verträglicher als Sulfat, mit Vitamin C kombiniert, nicht mit Kaffee oder Milch zeitlich nah. Bei Ferritin unter 15 oder bei anhaltend sehr starker Menstruation ist das Gespräch über i.v.-Eisen sinnvoll, bevor die orale Supplementierung ein Jahr lang scheitert. Schilddrüsensymptome unter einer etablierten Therapie bessern sich in sechs bis zwölf Wochen nach stabiler Einstellung. Bei der Cortisol-Achse spricht man von drei bis sechs Monaten, wenn gleichzeitig Schlaf-Timing, Morgenlicht und Stressregulation adressiert werden. Magnesium-Bisglycinat, 200 bis 300 mg abends in der zweiten Zyklushälfte, gehört zu den wenigen Interventionen mit solider Einzelevidenz und einer EFSA-zugelassenen Aussage zum Beitrag zur normalen Nervenfunktion und zur Verringerung von Müdigkeit.

Was ich seitdem verstanden habe

An dem Tag in der Bibliothek habe ich, zwischen dem Einnicken und dem Wiederaufwachen, einen Gedanken gehabt, den ich mir damals nicht erklären konnte, und der mir erst nach dem Blutbild drei Monate später Sinn ergeben hat. Ich habe gedacht: das kann doch nicht der Normalzustand sein. Es war nicht der Normalzustand. Es war Ferritin 14, fT3 am unteren Rand, Vitamin D bei 19, und eine Menstruation, die jeden Monat Eisen nahm, das ich nicht ersetzte, weil niemand mich gefragt hatte, ob ich es ersetze. Niemand hatte gefragt, weil ich, auf dem Papier, eine gesunde 30-jährige Frau mit guter Schlafdauer war. Das ist die eigentliche Lektion, und ich sage sie den Frauen in meiner Sprechstunde inzwischen direkt: die Standardmessung ist so gebaut, dass sie dich nicht findet, solange Du nicht krank genug bist. Sie wird dich krank werden lassen, bevor sie dich findet.

Die Aufgabe, die das den Frauen aufbürdet, ist ungerecht. Aber sie ist für den Moment die Realität, in der wir arbeiten, und deshalb muss man, so erschöpfend das ist, selbst die ersten drei Schritte machen und dann die richtige Ärztin finden, mit der man gemeinsam weitergeht.

Was sich ändert, wenn das passiert, ist spezifischer als die meisten Frauen erwarten. Es ist nicht, dass Du plötzlich ein anderer Mensch wirst. Es ist, dass Du um drei Uhr nachmittags wieder einen Gedanken zu Ende denken kannst. Es ist, dass Du eine Treppe steigst und nicht oben anhältst. Es ist, dass Du am Sonntagabend für Montag planst und nicht Angst hast. Die Anwältin mit den zwei Kindern und dem Ferritin 19 hat mir fünfzehn Monate später, nach zwei Ferritin-Infusionen, einer Hashimoto-Einstellung und einer Cortisol-Kurve, die wieder morgens startete, eine E-Mail geschrieben. Sie schrieb einen Satz, der mich auf eine Weise getroffen hat, die mit ihrer Krankheit wenig zu tun hatte und mit der Struktur unseres Gesundheitssystems viel. Ich habe in den letzten sechs Wochen zum ersten Mal seit acht Jahren gespürt, wie es sich anfühlt, wach zu sein.

Das ist keine Wiedergeburt. Das ist Biochemie, die stimmt. Und wenn Du heute liest, dass Du müde bist und es schon lange, und Du dich dabei ertappt hast, dass Du dachtest, das sei wohl Charakter oder Alter oder ein zu dichtes Leben, dann ist mein einziger Auftrag mit diesem Text, Dir zu sagen: es kann auch Biologie sein. Es ist fast immer messbar. Es ist fast immer veränderbar. Und die Frage, die niemand damals in der Bibliothek gestellt hat und die Du Dir heute stellen darfst, bevor Du sie beim nächsten Termin stellst, lautet einfach: bin ich leer? Wenn die Antwort ja ist, beginnen die nächsten drei bis sechs Monate mit den richtigen fünf Werten und einer Praxis, die das Panel bestellt. Wenn Du noch nicht weisst, wo Du anfangen sollst, findest Du hier das 90-Sekunden-Quiz, der Dir die wahrscheinlichste Hypothese und die Werteliste für den nächsten Termin gibt.

Quellen

• Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE (2002). Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87(2), 489-499. doi.org/10.1210/jcem.87.2.8182
• Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma H, Melse-Boonstra A, Brittenham G, Swinkels DW, Zimmermann MB (2015). Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood, 126(17), 1981-1989. doi.org/10.1182/blood-2015-05-642223